L’invecchiamento è caratterizzato da una progressiva perdita dell’integrità fisiologica che porta ad un’alterazione delle funzioni vitali, passando per un crescente aumento della vulnerabilità fino alla fine dell’esistenza. Questo “deterioramento fisiologico” è il fattore di rischio primario per l’instaurarsi di molte patologie come cancro, diabete, patologie cardiovascolari e malattie neurodegenerative. Negli ultimi anni, la scoperta che il processo di invecchiamento è regolato in parte da specifici pathway genetici e biochimici ha fortemente incentivato la ricerca nell’ambito dell’healthy aging, identificando i nove hallmarks che accomunano il processo di invecchiamento.
Gli hallmarks of ageing sono dei cambiamenti biochimici che si verificano nell’organismo che invecchia e rappresentano dei target fisiologici su cui poter agire per controllare o prevenire il processo di invecchiamento.1
I primi 4 hallmarks vengono definiti “primari” perché rappresentano le cause dell’instaurarsi del danno cellulare che si verifica con l’invecchiamento:
L’instabilità genomica è rappresentata dall’accumulo di danno al DNA dovuto sia a fattori esogeni (agenti chimici, fisici, biologici) che endogeni (errori di replicazioni, idrolisi spontanee, stress ossidativo) che progressivamente aumentano in seguito alla minore performance dei meccanismi di riparazione che intervengono nei processi di duplicazione del DNA, generando un accumulo di mutazioni che portano all’invecchiamento e all’instaurarsi di patologie come il cancro.2
I telomeri, prodotti dall’enzima telomerasi, sono delle sequenze altamente ripetute nella parte finale dei cromosomi, che hanno la funzione di proteggere le sequenze codificanti del DNA e che agiscono come una sorta di orologio che controlla il numero di replicazioni che una cellula effettua. Lo stress ossidativo ed uno stato infiammatorio cronico favoriscono un precoce accorciamento dei telomeri, contribuendo all’invecchiamento cellulare.3
Alterazioni dell’espressione genica che impattano negativamente sulle funzioni fondamentali per il corretto mantenimento cellulare: includono cambiamenti dei pattern di metilazione del DNA, di acetilazione degli istoni ed il rimodellamento della cromatina e determinano un incremento della fragilità cromosomica, errori trascrizionali e mancata riparazione. Anche in questo caso lo stress ossidativo, inquinamento, fattori esterni ed alterazioni del signalling di citochine pro-infiammatorie e chemochine possono contribuire alle alterazioni epigenetiche.4
La perdita di proteostasi consiste nell’alterazione del meccanismo responsabile dell’omeostasi delle proteine (corretto ripiegamento delle proteine e del relativo turn over) con conseguente accumulo di derivati e aggregati tossici, responsabili di molte malattie degenerative come Parkinson ed Alzheimer. Lo stress ossidativo e infiammatorio hanno un potenziale impatto negativo sui meccanismi che controllano la qualità del bilancio proteico, accelerando il processo di invecchiamento.5
I successivi 3 hallmarks sono definiti “antagonisti” (compensatori) e sono la diretta conseguenza degli effetti degli hallmarks primari:
I meccanismi di nutrient sensing risultano alterati quando la cellula non è in grado di riconoscere e di rispondere ai nutrienti che ha a disposizione. Questa alterazione è promossa dai vari fattori che sostengono i meccanismi anabolici e la riproduzione cellulare (es insulina, insuline growth factor (IGF), fattore di crescita, mTOR) mentre è contrastata dal signalling legato alle sirtuine e AMPK e dai meccanismi che mimano la restrizione calorica e l’attività catabolica. AMPK è un attivatore dei pathway catabolici (es la β-ossidazione degli acidi grassi) e sopprime i meccanismi metabolici come la biosintesi di colesterolo e degli acidi grassi.
Le sirtuine sono una famiglia di 7 proteine che impiegano il NAD+ come cofattore e che promuovono l’attività di AMPK, sono cruciali per il metabolismo cellulare e giocano un ruolo chiave nei meccanismi di risposta cellulare a stress genotossici e ossidativi, mantenendo un corretto stato della cromatina e attivando i meccanismi di riparazione del DNA.6,7
I mitocondri sono degli organelli adibiti alla produzione di energia sotto forma di ATP, il carburante di tutti i vari processi cellulari. Con l’invecchiamento questa capacità si altera e si verificano delle inefficienze nella catena respiratoria che sbilanciano lo stato ossidativo e promuovono un eccessivo accumulo di ROS (reactive oxigen species) e sostanze pro-ossidanti che ne alterano la membrana fosfolipidica e danneggiano gli equilibri elettrochimici, favorendo mutazioni a livello del DNA mitocondriale.8-10
La senescenza si manifesta più macroscopicamente a livello cellulare. Le cellule senescenti perdono la capacità di replicarsi ed esprimono mediatori pro-infiammatori che risultano tossici per le cellule vicine e le inducono a diventare senescenti (“Senescence Associated Secretory Phenotype”).11
Infine, 2 hallmarks sono definiti “integrativi”, poiché risultano dalla sommatoria degli effetti dei primari e dei compensatori e portano al declino funzionale osservato nel fenotipo durante l’invecchiamento:
L’esaurimento delle cellule staminali è causato principalmente dall’accorciamento dei telomeri che inducono un declino della capacità rigenerativa e dalle instabilità genetiche ed epigenetiche, che impattano sulla corretta replicazione cellulare.12 Tra i vari distretti corporei, il sistema immunitario risulta tra i più colpiti dall’esaurimento delle cellule staminali, in quanto da queste cellule si originano linfociti, monociti e granulociti, determinando quindi una condizione di immunosoppressione e minore resistenza agli attacchi di xenobiotici.13
L’invecchiamento comporta nel complesso cambiamenti a livello di comunicazione intercellulare, sia essa endocrina, neuroendocrina o neuronale.1
Per contrastare i 9 meccanismi biochimici alla base del processo di invecchiamento, la nostra ricerca ha studiato Body 9:9 come un’associazione di ingredienti ad azione antinfiammatoria, antiossidante e che sostengono il controllo metabolico ed il sistema immunitario, per un’azione di prevenzione ad ampio spettro.
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Bibliografia
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